A telek - amelyre épült - 1803-ban került gróf Sándor Vince tulajdonába. Bár a feljegyzések hiányossága miatt az építkezés kezdete ismeretlen, az bizonyos, hogy 1805-ben már itt született gróf Sándor Móric, az „ördöglovas” az 1820-as, 30-as évek Pestjének egyik híressége, egyben a Sándor család utolsó férfi tagja, a homlokzaton is olvasható 1806-os év (MDCCCVI) pedig az átadás éve.
Az épület Pollack Mihály és Johann Aman tervei alapján klasszicista stílusban készült, valamikor 1803-1806 között. Az eredeti tervek ugyan megsemmisültek, de egy 1822-es részletes leírás fennmaradt, mely később alapul szolgált a 2000-2002 közötti teljes helyreállításhoz. A palotát Sándor Móric 1831-ben eladta az (őrgróf) Pallavicini családnak, akiknek levéltárában számos, az 1810-es évekből származó rajzot és újabb leírásokat találtak a palotáról, ezeket szintén felhasználták a későbbi újjáépítéshez.
Az 1848–49-es forradalom és szabadságharc leverését követően a Magyarország kormányzójának kinevezett Albert főherceg rezidenciája volt 1851-1856 között. Ez adta később az ötletet gróf Andrássy Gyula miniszterelnöknek, hogy a korban roppant reprezentatívnak számító épületet a magyar állam előbb kibérelje, majd 1881-ben végleg meg is vásárolja a mindenkori miniszterelnök számára, állandó lakhelyül.
A miniszterelnöki palota 1899-ben
Első ilyen lakója maga Andrássy volt, őt (kisebb megszakításokkal) egészen 1945-ig követték utódai, összesen 16-an, habár több, rövid ideig regnáló későbbi miniszterelnöknek ideje sem volt beköltözni. 1921-ben Horthy Miklós és családja szintén beköltöztek az épületbe, így az egészen 1944-es bukásáig egyben kormányzói székhelyül is, illetve számos kihelyezett kormányülés helyszínéül szolgált. A Sándor-palotában vetett véget életének a háborúba sodródás lelkiismereti terhe alatt gróf Teleki Pál 1941. április 2-áról 3-ra virradó éjjel.
Az épület
Budapest ostromakor szinte teljesen
megsemmisült, déli része teljesen beomlott, számos pótolhatatlan
műkincset temetve maga alá. Ami kulturális és egyéb érték megmaradt, azt
a fosztogatók hamar széthordták. A háborút követően csupán állagmegóvó
helyreállításon esett át, vagyis az eredeti állapot helyett
praktikussági szempontok alapján kerültek helyreállításra vagy
átépítésre bizonyos részek, így többek között új tetőszerkezetet kapott
a palota, illetve a Duna felé néző oldalról elbontották a teraszt.
Az épületben az 1959-es tervek szerint az 1957-ben alapított
Legújabbkori Történeti Múzeum kiállításának egy része kapott volna
helyet, erre azonban nem került sor, csupán a múzeum raktáraként
funkcionált. Később, 1978 és a '80-as évek második fele között többször
is az Építészeti Múzeum készült beköltözni, erre azonban sohasem került
sor.
1989-ben turisztikai szempontok alapján kívülről tatarozták, hogy a
Budavári Siklón érkező turisták ne egy második világháborús nyomokat
viselő rommal szembesüljenek, mikor kilépnek a járműből.
Felújításáról az Orbán-kormány (1998-2002) hozott határozatot, az
1806-os állapotokat lehető legalaposabban tükröző teljes
helyreállítására 2000 ősze és 2002 között került sor a Pallavicini-család levéltárában, illetve egyéb helyeken talált leírások,
feljegyzések, rajzok alapján. Az épület felújítása – akkori árakon
számolva – 2,2 milliárd forintba került.
Az első Orbán-kormány tervei szerint újra a miniszterelnök székhelye
lett volna a Sándor-palota, azonban Medgyessy Péter, az új kormányfő
2002-ben úgy foglalt állást, hogy nem akarja a világörökség részének
nyilvántartott Sándor-palotába helyezni hivatalát, majd rövid időre
megnyitották a palotát a nyilvánosság előtt. Az Országgyűlés által 2002.
november 5-én elfogadott törvény alapján a Sándor-palota a magyar
köztársasági elnök és a Köztársasági Elnöki Hivatal (KEH) elhelyezésére
szolgál. A köztársasági elnöki rezidencia első lakója Mádl Ferenc
köztársasági elnök lett, aki 2003. január 22-én költözött az épületbe.
2003. január 22. óta a
Sándor-palota a mindenkori magyar köztársasági elnök és a Köztársasági
Elnöki Hivatal (KEH) otthona.
2009. február 9-én három aktivista mászott fel a Sándor-palota erkélyére. Az aktivisták ott két molinót feszítettek ki. Fél órán át tiltakoztak a paksi bővítés ellen, és azt mondták, csak akkor adják vissza a leszedett zászlókat, ha Áder János nem írja alá a parlamentben elfogadott, paksi bővítésről szóló törvényt, és népszavazást ír ki a kérdésben.
Az akció körülbelül fél óráig tartott, utána lejöttek
az erkélyről, és átadták a zászlókat a rendőrségnek. A rendőri
intézkedésnek nem álltak ellen, hanem együttműködők voltak. Az
aktivisták ellen garázdaság és rendőri intézkedéssel szembeni
ellenszegülés miatt indult eljárás. A bíróság később 20-20 ezer forintos
pénzbírsággal sújtotta őket.